传统癌症研究长期依赖二维细胞系，但其对肿瘤谱系、分子亚型和患者间异质性的覆盖仍然有限。Nature 同期发表的三项研究，将患者来源类器官和肿瘤球体推进到大规模资源建设与功能筛选阶段：研究者不仅建立了可共享的模型库，还把临床信息、多组学表征与全基因组 CRISPR 扰动连接起来。这组工作真正带来的变化，不是简单地以3D取代2D，而是让癌症研究从“描述肿瘤具有哪些异常”，进一步走向“验证肿瘤依赖哪些生物学程序”。
一
HCMI 下一代患者来源癌症模型资源
论文：ElHarouni et al., A compendium of next-generation patient-derived models for diverse cancers. Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10806-y。
主要解决的问题：既有癌症细胞系覆盖偏窄、临床信息不足，也不清楚长期体外扩增是否会改变肿瘤的关键分子特征。研究要回答：能否建立一个多癌种、可持续分发、具有匹配肿瘤和临床信息的模型库，并系统量化其真实性与漂移来源？
研究设计
国际 Human Cancer Models Initiative (HCMI) 从 2,780 名供者中建立 665 个模型，覆盖 25 种癌症；其中 522 个带有较完整临床数据，153 个来自罕见癌症，71 个来自主要非欧洲遗传祖源供者。模型以类器官为主，也包括球体和二维患者来源细胞系。研究对 421 个匹配肿瘤-模型对进行了基因组比较，并结合甲基化、转录组、单核 RNA 测序和治疗史分析。
主要结果
01 | 大多数模型在 DNA 层面高度保真
在可评估的匹配对中，361/388 的杂合性缺失一致度超过 80%，平均为 94%；SNV/indel 的中位共享比例为 82.4%；88% 的匹配对保留相同的全基因组加倍状态；81% 的肿瘤驱动事件在模型中保留。综合驱动突变、突变特征、全基因组加倍和倍性四项指标，97.8% 的优先模型至少在两项、且通常在全部四项上与原肿瘤一致。
02 | 表观遗传和转录状态总体稳定，但纯度与培养条件会影响评估
201 个肿瘤-模型对中，190 对（95%）的甲基化距离显著小于随机配对。297 对中，Celligner 判定 242 对（81%）显著一致；综合 6 种转录相似性方法后，286 个可比较模型中有 263 个（92%）至多被 1 种方法判为不一致。低肿瘤纯度可造成表观不一致；GBM 中培养基类型会影响前神经/间质状态。
03 | 单细胞层面揭示“总体保真”背后的细胞状态漂移
研究对 16 个肿瘤-模型对生成 217,749 个单核转录组。7 个 GBM 对中，3 个模型较好保留亲本细胞状态，其余不同程度偏移，且条件培养基更容易推动模型向间质状态转变；NSA 培养基更能保留亲本异质性。PAAD 类器官总体保留恶性细胞亚群的定性异质性，但间质成分会在建模过程中丢失，亚群比例也会改变。
04 | 临床-分子联动使模型可用于耐药机制研究
资源中有 234 个模型携带 COSMIC 耐药参考变异。GBM 模型中的替莫唑胺相关 SBS11 与功能性耐药一致；MYCN ecDNA 扩增、MMR 缺陷及免疫逃逸相关事件也能与治疗史对应。作者还提供 HCMI Explorer Suite，支持按治疗史、分子特征和转录相似性选择模型。
应用前景
该模型库可作为癌症基础研究和药物研发的公共资源，用于研究癌症驱动基因、肿瘤异质性、耐药机制和治疗反应。研究人员可以根据患者的癌种、基因突变、治疗史和分子亚型选择合适模型，提高实验结果的临床相关性。
此外，该资源包含治疗前后信息、耐药相关突变、突变特征和ecDNA等数据，可用于研究替莫唑胺耐药、免疫治疗抵抗和癌症易感综合征。未来若进一步结合免疫细胞、基质细胞和动物模型，有望形成更接近患者真实肿瘤环境的个体化研究平台。
结果图 1｜基因组改变在肿瘤-模型对中总体被重现
结果图 2｜单核 RNA 测序揭示模型可保留或偏移肿瘤细胞状态
二
肿瘤类器官生物库与基因依赖图谱
论文：Herranz-Ors et al., A tumour-derived organoid biobank maps cancer gene dependencies. Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10830-y。
主要解决的问题：传统细胞系不能充分覆盖肿瘤异质性，且缺少匹配正常样本、临床背景和治疗史；与此同时，在 3D 类器官中进行大规模全基因组 CRISPR 筛选仍很困难。研究要建立可再生的类器官库，并把基因依赖与肿瘤基因组、KRAS 等位基因和治疗演化连接起来。
研究设计
作者从 907 份样本中建立 256 个肿瘤类器官，覆盖结直肠、食管、卵巢、胰腺和胃癌；对全部模型进行 WGS，对 171 个模型获得匹配肿瘤 WGS，并对 162 个类器官完成质量合格的全基因组 CRISPR-Cas9 筛选。随后以药物敏感性实验验证 KRAS/EGFR 通路依赖，并分析同一患者治疗前后配对模型。
主要结果
01｜类器官是可再生且基因组稳定的患者来源模型
总体建库成功率为 28%；若纳入短期培养并排除起始肿瘤细胞不足的样本，成功率为 65%；完成建库的培养物中 93% 通过冻融质控。171 个匹配对中，突变负荷相关系数为 0.786、结构变异为 0.823、克隆比例为 0.92；83% 的匹配对全基因组拷贝数相关系数不低于 0.5。模型在最长 6 个月培养及多次冻融后总体稳定。
02 | 3D 类器官可生成细胞系水平质量的全基因组依赖图谱
162 个类器官筛选的中位适应度基因为 1,440 个；必需/非必需基因分类的中位 AUROC 为 0.97、AUPR 为 0.973。作者识别 654 个与细胞系共享的核心适应度基因和 97 个类器官特异核心基因，并通过多组学回归得到 1,841 个显著基因-生物标志物关联。
03 | KRAS等位基因决定对 KRAS 与上游 EGFR 信号的依赖方式
85 个结直肠类器官中，KRAS 突变模型更依赖 KRAS，野生型模型更依赖 EGFR 和 PTPN11；其中 KRAS G12X 的 KRAS 依赖最强，同时仍保留更明显的 EGFR/PTPN11 依赖。KRAS Q61H 模型对 EGFR 抑制或撤除 EGF 均不敏感，提示不同等位基因具有不同的上游信号依赖和联合用药逻辑。
04 | 治疗前后配对类器官可追踪耐药演化并提出再定位药物
一对食管癌类器官在化疗后复发时丢失 MYC 扩增并降低 MYC 依赖，同时降低 KRAS、DNMT1 依赖、增加 PSMB5 依赖。药物实验一致显示复发后模型对 pan-RAS 和 DNMT1 抑制剂更不敏感，却对蛋白酶体抑制剂硼替佐米和伊沙佐米更敏感。
应用前景
该研究最直接的应用是癌症治疗靶点发现和精准用药分层。通过将CRISPR筛选结果与基因突变、表达状态和临床资料结合，可以判断某类患者的肿瘤可能依赖哪些基因，并据此选择候选药物。KRAS等位基因相关结果提示，临床上不能简单地把所有KRAS突变患者归为同一治疗群体，而应根据具体突变位点选择KRAS抑制剂、EGFR抑制剂或联合治疗方案。治疗前后配对类器官还可用于模拟肿瘤在药物压力下的演化，寻找复发后新出现的治疗弱点。因此，这类模型未来可能用于药物再定位、耐药机制研究以及患者个体化药物筛选。
结果图 3｜高质量 CRISPR 筛选建立类器官依赖图谱
结果图 4｜KRAS 等位基因差异与治疗后依赖重塑
三
用新一代 3D 模型扩展 DepMap
论文：Neiswender et al., A dependency map enhanced with next-generation 3D cancer models. Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10843-7。
主要解决的问题：传统 DepMap（癌症依赖图谱） 依赖二维细胞系，部分癌种/分子亚型覆盖不足，且血清、培养基和生长形式会改变细胞状态与基因依赖。研究要检验：加入类器官和 CNS 球体能否发现传统模型遗漏的状态依赖，并能否拆分 3D 形式与培养基造成的影响？
研究设计
研究收集 314 个 NextGen 模型，包括 237 个癌类器官和 77 个中枢神经系统肿瘤球体，覆盖 10 个癌种；获得 291 个 WGS、309 个 RNA-seq 和 147 个全基因组 CRISPR 筛选。作者用 Chronos 整合 NextGen 与传统 DepMap 数据，并用 250 基因 minipool 在 2D/3D、血清/无血清组合下开展 18 次筛选，以分离生长形式和培养基效应。
主要结果
01｜NextGen 模型显著改善谱系与分子亚型覆盖
Celligner 的谱系预测与标注一致率在 NextGen 模型中为 69%，高于 PDX 的 60% 和传统细胞系的 35%。CNS 肿瘤为 93% 对 11%，食管-胃癌为 83% 对 24%。传统细胞系中超过四分之一落入去分化/间质簇，而 NextGen、PDX 和肿瘤样本均低于 2%。
02｜保留下来的肿瘤转录状态带来传统细胞系看不到的依赖
作者识别 51 个表达成瘾依赖和 106 个旁系同源基因依赖。NextGen 模型中，KRAS 扩增的食管-胃癌对 SCD 更依赖并对 SCD 抑制剂更敏感；胶质型 GBM 中，CDKN2A 缺失增强 CDK6 依赖和 CDK4/6 抑制剂敏感性。相反，ESR1 与 ERBB2 依赖在类器官中因表达不足而缺失，说明不同模型各有盲区。
03｜黏液分化转录状态，而非单一基因突变，预测 WNT 依赖
胃肠道类器官保留了传统细胞系中被压低的 PDAC-classical/MUC 程序。该程序越高，MESD、WLS、TCF7L2、FZD5 和 LGR4 等选择性 WNT 调控因子依赖越强；这种关联在有无 RNF43/APC/CTNNB1/AXIN2 改变时均存在。19 个强依赖上述 WNT 调控因子的类器官全部属于该程序高表达组，提示转录状态可作为独立于常见突变的功能标志物。
04｜生长形式与培养基改变的是不同类别的依赖
条件拆分筛选发现，2D 塑料贴壁与 3D Matrigel dome 的差异主要影响整合素和肌动蛋白调控基因，例如 ITGB1、ITGAV、ITGA3、NCKAP1 和 PTK2；血清含量和培养基组成主要影响脂质代谢/胆固醇合成依赖，例如 SPTLC1、SPTLC2、SQLE、MSMO1。WNT 状态依赖相对稳定，未被短期条件切换轻易诱导。
应用前景
该研究可以扩展现有DepMap的癌症类型和分子亚型覆盖范围，帮助发现传统二维细胞系遗漏的治疗靶点。例如，黏液分化状态相关的WNT依赖、胶质型胶质母细胞瘤中的CDK6依赖，以及KRAS扩增食管-胃癌中的SCD依赖，都具有进一步药物开发价值。研究结果也可用于优化癌症模型和药物筛选体系。未来在验证一个候选靶点时，需要明确其依赖性究竟来自癌细胞的真实生物学状态，还是由三维基质、血清或培养基造成。通过同时比较二维、三维和不同培养基条件，可以减少模型选择不当产生的假阳性或假阴性结果。
结果图 5｜NextGen 模型扩展 DepMap 的肿瘤谱系与筛选空间
结果图 6｜PDAC-classical/MUC 程序揭示状态相关 WNT 依赖
结果图 7｜生长形式与培养基分别塑造不同基因依赖
四
总结
