全球首款实体瘤 CAR-T 上市！患者来源类器官（PDO）如何赋能实体瘤细胞治疗临床前评价？

自2017年首款 CAR-T 疗法获批以来，血液系统肿瘤的治疗格局已被深刻改写，而实体瘤始终被视为细胞治疗最具挑战性的方向。这一突破历经数年方才实现，其背后既反映了靶点发现、分子设计与工艺开发的持续积累，也凸显出临床前评价体系与真实临床场景之间的相关性，对实体瘤创新疗法转化效率的深远影响。

依托长期积累的患者来源模型资源和转化研究能力，精科类器官建立了覆盖不同病理与分子特征的胃癌类器官（PDO）平台，并可联动PDX模型与CAR-T功能评价体系，为胃癌及相关消化道肿瘤创新疗法提供从体外到体内的一体化临床前研究支持，助力客户在更接近临床场景的条件下推进项目开发。

将血液肿瘤 CAR-T 的成功经验直接外推至实体瘤面临诸多障碍。这些障碍可归纳为四个层面，而每一层面均对临床前评价模型提出了明确要求：

• 靶点表达异质性：与血液肿瘤中 CD19 等靶点的相对均一表达不同，实体瘤靶点（如 CLDN18.2）在患者间及肿瘤内部均存在显著的表达异质性，抗原低表达或丢失可能导致免疫逃逸。

  → 模型要求：评价模型需保留患者肿瘤的抗原表达异质性，以考察 CAR-T 对不同表达水平靶细胞的杀伤能力。

• 靶向脱靶毒性：CLDN18.2 在正常胃黏膜组织亦存在生理性表达，构成靶向脱靶毒性的潜在来源。作为"活性药物"，CAR-T 对正常组织的损伤具有不可逆性，安全性评价的前移尤为重要。
  → 模型要求：模型体系应具备在临床前阶段评估对正常组织潜在攻击的能力。

• 肿瘤微环境屏障：实体瘤具有致密的基质结构与高度免疫抑制的微环境，CAR-T 细胞需克服物理屏障实现浸润，并在缺氧及抑制性信号环境中维持功能、抵抗耗竭。
  → 模型要求：模型应尽可能还原肿瘤的三维结构与微环境特征。

• 体内行为的不确定性：体外杀伤活性并不能完全预测体内疗效，CAR-T 细胞在体内的扩增、浸润及持久性是决定最终疗效的关键变量。
  → 模型要求：需建立体外评价向体内疗效外推的合理路径。

细胞治疗与传统药物在评价逻辑上存在本质差异：其评价对象并非"单一分子与靶点的相互作用"，而是效应细胞群体与肿瘤细胞群体之间动态的免疫识别与杀伤过程。这一特性使得二维细胞系在还原真实生物学行为方面存在局限，而患者来源类器官（PDO）则展现出更高的适配性。

PDO 是将患者肿瘤组织在体外三维培养体系中扩增建立的微型肿瘤模型，其核心特征与细胞治疗的评价需求高度契合：

类器官与患者来源异种移植模型（PDX）是构成一条从体外功能评价到体内药效验证的连续证据链。二者在实体瘤细胞治疗研发中的定位可归纳如下：

围绕胃癌及消化道肿瘤等实体瘤的细胞治疗开发需求，精科类器官以患者来源类器官（PDO）为核心、PDX 为延伸，提供从体外功能评价到体内药效验证的一体化临床前研究支持：

✔  具备分子注释的胃癌 PDO/PDX 模型资源

覆盖不同病理分型与分子背景，针对 CLDN18.2、HER2、EGFR 等关键靶点提供表达分层信息，支持依据研究目的进行精准模型选型。

✔  免疫细胞共培养功能评价体系

基于类器官-免疫细胞共培养平台，评价 CAR-T、NK、TCR-T等效应细胞的靶向杀伤活性、效靶比依赖性、细胞因子释放及靶点特异性，并可结合实时成像进行动态监测。

✔  安全性导向的配对模型设计

利用肿瘤与正常组织配对类器官，协助客户在体外初步评估靶向脱靶风险，为 CAR 结构优化与治疗窗口界定提供依据。

✔  多维数据解读与转化研究支持

整合组织病理、免疫组化、生物标志物检测及分子分析等手段，对功能与药效结果进行多维度解读，支持机制研究、获益人群识别及临床分层策略设计。

✔  标准化、可追溯的质量体系

从模型构建、实验设计、实验执行到样本采集与数据交付，实行全流程规范化管理，保障研究数据的一致性与可重复性。